Jedna z niewielu gier, której zakończenie zostało zmienione po premierze z powodu bardzo negatywnej reakcji graczy. Developer gry, Bioware wydał darmowe DLC Extended Cut rozszerzające epilog o nowe sceny, dialogi i animacje podsumowujące końcową decyzję gracza. Niejasność zakończenia zrodziła także, wymyśloną przez graczy, Teorię Indoktrynacji.
Gracz ma możliwość przetransferowania swojej postaci i zapisu z poprzedniej części. Decyzje podjęte w "Mass Effect" i "Mass Effect 2" mogą mieć wpływ na fabułę, na przykład, postacie które zginęły w poprzedniej grze, nie pojawią się w "Mass Effect 3".